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解開神經退化性疾病之謎C9orf72 重複 DNA 序列產生毒性蛋白引發病變
解開神經退化性疾病之謎C9orf72 重複 DNA 序列產生毒性蛋白引發病變

德國馬克斯普朗克老化生物學研究所(Max PlanckInstitute) 和倫敦大學學院的科學家們發現,神經退化性疾病引發原因,原來是一個名為C9orf72 基因突變的重複序列產生了毒性蛋白質而引發病變。在臨床上,肌肉萎縮性脊髓側索硬化症是一種破壞型的運動神經元疾病,會導致肌肉迅速減弱和死亡;65歲以下人類癡呆的第二個最常見病因則是額顳葉癡呆症,會導致行為和個性的改變,以及語言和思考問題。在罕見的情況下,患者會同時患上肌萎縮性側索硬化症和額顳葉癡呆症這兩種疾病。現在,研究人員發現,患者的DNA 上含有C9orf72基因突變,該基因的特定短序列經歷了無數次的重複,但在不被影響的人中,該序列最多只能複製30 次。突變基因的重複序列產生了毒性蛋白質,導致約8%的運動神經元疾病或癡呆患者發病的原因。8% 的這個比例相對來說是比較高,例如由遺傳引發的阿茲海默症僅小於1%。神經科學家們發現C9orf72 重複DNA 序列會生成多種蛋白質,其中有二個富含高純度的精氨酸( 一種氨基酸)在神經細胞中的毒性非常高。為了查明毒蛋白的作用,研究人員以果蠅為模式生物,製造了能夠產生具潛在毒性的RNA 和蛋白,或只有毒性的RNA 和蛋白的人工重複DNA 片段。果蠅和人類有相似的神經退化方式,將這些重複DNA 片段植入果蠅的腦細胞中,結果證實重複DNA 片段產生的RNA 和蛋白導致果蠅發生顯著的神經退化和壽命減少。有趣的是,只有含有精氨酸的蛋白質重複片段能引起嚴重的神經病變;相反地,只有RNA 重複片段則是無害的,這也表明了毒性蛋白在這些神經退化性疾病中的作用。
( 編譯/ 呂誌翼、陳月蓉、林泰宏)




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